Studie poukazuje na tři základní slabiny současného českého diskurzu o kolapsech komplexních společností, jehož předním mluvčím se stal egyptolog Miroslav Bárta. Zaprvé nedošlo k vyrovnání s absencí vědeckého konsenzu ohledně determinantů historického vývoje a teorii, která by poskytla jednotící rámec pro zařazení a interpretaci konkrétních prediktorů kolapsu, byla věnována jen minimální pozornost. Zadruhé nebyla podána jasná odpověď na otázku, která společenská struktura je při studiu kolapsu vlastně předmětem zkoumání, přestože se volné přechody mezi rovinami kultur, států a civilizací nejeví z (...) analytického hlediska možné. Zatřetí se řada navržených prediktorů kolapsu ukazuje už při zběžném ohledání jako zásadně problematická. Studie dochází k závěru, že současný stav poznání problematiky kolapsů komplexních společností neospravedlňuje vyslovování žádných vědecky podložených predikcí, které by mohly být zdrojem pragmatické legitimizace pro společenské a humanitní vědy. (shrink)

DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- Emanuel Isaque Cordeiro da Silva Instituto Agronômico de Pernambuco Embrapa Semiárido -/- • _____OBJETIVO -/- Os estudantes de Veterinária e de Zootecnia estão ligados à disciplina Reprodução Animal, um pelos mecanismos fisiológicos para evitar e tratar as possíveis patologias do trato reprodutivo dos animais domésticos, e outro para o entendimento dos processos fisiológicos visando o manejo reprodutivo e a procriação para a formação de um plantel geneticamente melhorado. Sendo assim, a finalidade do presente trabalho é apresentar os (...) mecanismos que regulam as diferenças sobre o desenvolvimento embrionário relativos à diferenciação e determinação sexual de machos e fêmeas, que também incluem o desenvolvimento dos órgãos envolvidos na reprodução e a origem das diferenças entre ambos os sexos. -/- •____INTRODUÇÃO -/- Os organismos que se reproduzem sexualmente são descendentes de organismos ao qual não existia a diferenciação sexual. Em algum momento da evolução surgiu a reprodução sexual como um mecanismo para incrementar a diversidade genética e facilitar a troca de informações genéticas mediante o material genético da fêmea com o do macho. Devido sua origem comum, na maioria das espécies, tanto os machos como as fêmeas possuem todos os genes necessários para desenvolverem-se em qualquer dos sexos. O que efetivamente faz diferença entre os sexos é a forma e a ordem ao qual se expressam os genes durante o processo de desenvolvimento. A diferenciação sexual é regulada principalmente por mecanismos epigenéticos, mais do que as diferenças genéticas de grande magnitude entre os sexos. Todo o controle epigenético de qualquer processo de desenvolvimento depende basicamente de uma série de expressões gênicas, através da qual a expressão de certa combinação de genes resulta na presença de determinadas proteínas, conhecidas como os fatores de transcrição, que induzem ou reprimem a expressão de outro(os) gene(es), a partir dos quais se produzem novas proteínas, que em certos casos também atuam como fatores de transcrição para outros genes, e assim sucessivamente. Logo, a expressão ou falta de expressão de um gene ao início da série pode resultar em um ladrão totalmente diferente da expressão de outros genes subsequentes, o que pode ocasionar profundas mudanças no processo de desenvolvimento e até a mutações indesejáveis. O padrão predeterminado de expressões gênica relativo a diferenciação sexual na maioria das espécies tanto domésticas quanto selvagens, leva ao desenvolvimento de um dos sexos (o padrão predeterminado dos mamíferos é o sexo feminino). Em consequência, a diferenciação faz com que um indivíduo do sexo oposto exija a expressão de um gene de determinação sexual que desvie a subsequente série de expressões gênica em direção ao dito sexo. Nos mamíferos, a expressão do gene SRY, localizado no cromossomo Y (e portanto ausente nas fêmeas), redige o padrão de diferenciação sexual de sua via pré-estabelecida feminina em direção ao padrão masculino. A existência de uma única diferença genética (presença do gene SRY nos machos e ausentes nas fêmeas), vai se amplificando e termina resultando no desenvolvimento de indivíduos diferentes entre si. Esse é um mecanismo de diferenciação sexual cromossômica. O primeiro passo de uma série de diferenciação sexual, em sentido estrito, não depende nem requer necessariamente a presença de um gene diferente em algum dos sexos. O gene “disparador” da diferenciação sexual pode estar presente em todos os embriões, porém pode expressar-se somente em algum deles, devido a fatores ambientais que formam parte da sua regulação epigenética, isto é, uma determinação sexual ambiental. Em algumas espécies de tartarugas ou de lagartos a expressão ou falta de expressão do gene “disparador”, por exemplo, depende da temperatura existente durante a incubação dos ovos, pelo qual alguns embriões desenvolvem-se como machos e outros como fêmeas, apesar de não existir diferença genética entre eles, simplesmente como consequência da temperatura: a determinação sexual depende da temperatura a que cada um deles foi submetido durante a incubação. Em certas espécies as temperaturas mais elevadas facilitam o desenvolvimento de fêmeas e outras de machos, enquanto que em outras espécies as temperaturas amenas (intermediárias) resultam em machos, e as inferiores como as superiores induzem o desenvolvimento de fêmeas. A existência dessa diversidade indica que a temperatura por si mesma não é a que induz ou a que provoca o desenvolvimento do macho e da fêmea, senão a que atua somente como um regulador inicial da diferenciação sexual. Em outras espécies o fator ambiental que regula a determinação sexual pode ser distinto. A densidade populacional, por exemplo, pode atuar como um regulador. Podemos concluir que a determinação sexual dependente da temperatura ou de outros fatores ambientais estabelece-se antes da determinação sexual cromossômica, a qual evoluiu depois como um método que oferece maior certeza e resultado, já que a proporção de machos e fêmeas não é afetada por mudanças ambientais ou de hábitat. -/- •___FORMAÇÃO INICIAL DA GÔNADA -/- Basicamente em todos os embriões, inicialmente se formam as chamadas gônadas indiferenciadas (com o potencial de desenvolver-se em ovários ou testículos) a partir da invasão das cristas genitais pelas células germinais primordiais, que migram desde seu local de origem no epiblasto, perto do lugar onde o saco vitelino se une com o intestino primitivo e que chegam até às cristas genitais que são engrossamentos de tecido situados na região mesonéfrica do embrião. A migração das células germinais primordiais ocorre muito cedo sobre o processo de desenvolvimento do embrião (dia 26 nos bovinos). Ao chegas as cristas genitais, as células germinativas proliferam-se e se organizam com as células somáticas já existentes nas cristas para ir formando a gônada (figura 1). Para regular essa remodelação e conformação adequada da gônada vários genes se expressam, como o OCT-4 (que aparentemente mantém a totipotencialidade da gônada), assim como o SF-1 (Fator esteroidogênico 1) e o WT-1 (gene associado ao tumor de Wilms). Esses dois últimos genes estimulam a proliferação celular e estabelecimento dos cordões sexuais. Nessa etapa inicial do desenvolvimento todos esses genes se expressam sem distinção de sexo, pelo que a gônada em formação mantém a capacidade de se diferenciar em testículo ou em ovário. -/- Figura 1: migração das células germinais primordiais em direção a crista gonodal. Diferenciação das gônadas femininas e masculinas. Fonte: ZARCO, 2018. -/- •___SEXO CROMOSSÔMICO -/- Têm-se observado que nos mamíferos a determinação sexual depende diretamente dos cromossomos. As fêmeas possuem dois cromossomos sexuais X (um contribuído do óvulo e o outro por um espermatozoide “X”). Os machos, por sua vez, possuem um cromossomo sexual X(proveniente do óvulo) e um cromossomo sexual Y, que provém de um espermatozoide “Y” (figura 2). A metade dos espermatozoides produzidos por um macho são X e a metade Y, isso porque durante a espermatogênese a divisão meiótica provoca que a partir de cada espermatócito primário, célula diploide que por pertencer a um indivíduo macho tem um cromossomo X e um Y, se originem das espermátides haploides a cada um das que eles tocam cromossomos X, e outras espermátides haploides as que eles tocam os cromossomos Y. Dessa forma, de acordo com o tipo do espermatozoide que fertilize o ovócito, se originará um indivíduo com cariótipo feminino “XX” ou um cariótipo masculino “XY” (figura 2). Esse processo é conhecido como sexo cromossômico, ao qual se determina o momento da fertilização. Figura 2: nos mamíferos todos os óvulos produzidos pelas fêmeas possuem um cromossomo sexual X. A metade dos espermatozoides produzidos pelos machos possuem um cromossomo X e a outra metade possui um cromossomo Y. Dependendo do cromossomo presente no espermatozoide que fertilize o óvulo pode-se gerar um indivíduo XX (fêmea) ou um XY (macho). Fonte: ZARCO, 2018. -/- O cromossomo “Y” é uma “invenção” relativamente recente na história da evolução das espécies e do estudo da genética. Surgiu a partir de uma mutação de um cromossomo “X”, que resultou na perda de um de seus braços, que é por onde se originou a morfologia do cromossomo Y. A maioria dos genes presentes no cromossomo Y também existem no cromossomo X; assim mesmo somente alguns genes do cromossomo Y foram evoluídos até ser diferentes dos genes do cromossomo X. Embora os machos possuam um cromossomo que não está presente nas fêmeas, esse mesmo cromossomo não aporta toda a informação genética original. Todos os genes existentes nas fêmeas estão também presentes nos dos machos, já que eles também possuem um cromossomo X. Uma particularidade do cromossomo Y, ao existir somente uma cópia nos machos, é que ele sofre um entrecruzamento com um cromossomo análogo durante o processo de meiose, pelo que o cromossomo Y de um macho é idêntico ao de seu progenitor e ao de seus descendentes, exceto no caso em que ocorra uma mutação espontânea. Em contraste, os cromossomos X das fêmeas (um proveniente do pai e outro da mãe) se entrecruzam durante a meiose, por onde cada óvulo produzido pela fêmea terá uma combinação de alelos distinta em seu cromossomo X. Ao estudar as diferenças presentes na sequência de DNA do cromossomo Y, é possível identificar a distância filogenética entre os indivíduos (quanto mais diferenças existirem entre os cromossomos significa que seu ancestral comum está mais longe). Algo análogo ocorre com o DNA das mitocôndrias, que sempre são aportados pela mãe e nunca sofrem recombinação genética. Gene SRY -/- Um dos poucos genes do cromossomo Y que não possuem correspondência com o cromossomo X é o gene SRY (Sex-determining Region of the Y chromossome – região do cromossomo Y determinante do sexo). Esse gene se expressa somente na gônada em formação nos embriões machos, em particular em células precursoras das células de Sertoli; ele codifica uma proteína da família SOX (SRY-like Box) que é uma família formada por proteínas que possuem um domínio de união ao DNA e que atuam como fatores de transcrição. Ao produzir-se a proteína SRY nas células precursoras das células de Sertoli estimula-se a expressão (transcrição) de outro gene análogo, denominado SOX-9 que, por sua vez, atua como um fator de transcrição que ativa a expressão de outros genes, como o FGF-9 (Fibroblast Growth Factor-9), ou seja ele é o estimulante de ativação dos demais. Os produtos dos genes SOX-9 e FGF-9 iniciam uma cascata de expressões que provocam a diferenciação das células de suporte da gônada indiferenciada (crista genital) em células de Sertoli. Em seguida, essas células dirigem a diferenciação das células intersticiais da crista genital em células de Leydig, o que finalmente resulta na formação de um testículo. Outro dos efeitos da proteína codificada por SOX-9 é um estímulo maior da expressão de seu próprio gene, pelo qual é produzido um ciclo de retroalimentação positiva que favorece a continuidade do processo de formação testicular. Como nos embriões da fêmea não existe o gene SRY, a gônada indiferenciada não é estimulada para expressar os genes SOX-9 nem o FGF-9 nas células de suporte (que nesse caso serão precursoras de células da granulosa). A gônada, em mudança, expressa em forma constitutiva, isto é, sem a necessidade de estimulação, outra cascata de genes que incluem o WNT4 (Wingless-integration Factor 4) e o RAPO1 (Respondina-1), que por sua vez iniciam uma cascata de expressão gênica, a qual provoca a diferenciação das células somáticas da gônada indiferenciada para formação das células da granulosa e células da teca, esse feito conduz, por sua vez, a formação de um ovário. No embrião macho a proteína SOX-9 inibe a expressão dos genes WNT4 e RSPO-1, pelo que a presença do gene SRY, e portanto de SOX-9, inibem a formação de um ovário ao mesmo tempo que estimulam a formação do testículo (figura 3). Em suma, se o embrião possui genótipo XY (um embrião macho), o gene SRY começa a expressar-se sobre as células precursoras da gônada imediatamente depois da formação da mesma, quando os cordões sexuais primários estão se desenvolvendo na medula. A expressão do gene, assim como a presença subsequente das proteínas SOX-9 e FGF-9 estimula a distinção das células de Sertoli e que se organizem os tubos seminíferos a partir dos cordões sexuais primários. Em contrapartida, em um embrião com genótipo XX (fêmea) não existe o gene SRY, pelo qual é impossível que se elevem os níveis das proteínas SOX-9 e FGF-9 e as células precursoras não se diferenciam em células de Sertoli, e portanto os cordões sexuais primários sofrem regressão. Depois de alguns dias, começam a organizar-se os cordões sexuais secundários e as células precursoras iniciam a expressão do gene WNT4, o que leva as mesmas a diferenciar-se em células da granulosa, que serão a base para a conformação dos folículos ovarianos. Se em um embrião XY, macho, a expressão do gene SRY demora, é formada um ovo-testículo devido a que algumas das células somáticas das cristas gonodais começam a expressar o gene WNT4, e a diferenciar-se em células da granulosa, enquanto que em outras a proteína SRY chega a tempo para dirigir a diferenciação para formação das células de Sertoli. No ovário em formação é expressado um gene denominado DAX-1 (Dosage-sensitive Sex Reversal). Esse gene, localizado no cromossomo X, codifica uma proteína que é um membro da família dos receptores nucleares ao que lhe falta o domínio de união ao DNA, pelo que parece atuar no bloqueio de diversos fatores de transcrição, entre os que se encontra o SRY. Como a proteína DAX-1 impede a ação da proteína SRY, um excesso de expressão do gene DAX-1 pode provocar a feminilização gonodal de indivíduos XY, macho, embora tenham SRY. Em condições normais, a expressão adequada do gene DAX-1 não é capaz de evitar a masculinização gonodal de embriões com o gene SRY, daqui o nome de reversão sexual dependente da dose. Figura 3: série de expressão gênica para a determinação gonodal. SRY (Região do cromossomo Y determinante do sexo), SOX-9 (SRY-like Box-9), FGF-9 (Fator de crescimento de fibroblastos-9), WNT4 (Wingless-integration Factor-4), RSPO-1 (Respondina-1). Uma vez que o SRY induz a expressão de SOX-9 na gônada masculina, inicia-se um processo de feedback positivo mediante o qual os níveis de expressão de SOX-9 e FGF-9 vão aumentando, ao mesmo tempo que inibem a expressão de WNT-4 e RSPO-1. Na gônada feminina não se expressam SRY, SOX-9 e nem FGF-9, o que permite que se expressem os genes WNT-4 e RSPO-1, que iniciam uma cascata de sinalização que dirige a formação de um ovário. Fonte: ZARCO, 2018. -/- • ___DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DOS GENITAIS -/- Uma vez que se formam os testículos, todo o desenvolvimento subsequente dos órgãos e as características “masculinas” em lugar das femininas é em consequência dos hormônios produzidos pelos testículos em formação, incluindo os andrógenos e o hormônio inibidor dos ductos de Müller. Mediante a ausência de testículos todo o desenvolvimento dos órgãos genitais internos e externos segue um padrão feminino, sem levar em conta se estão presentes os ovários; o que significa a ausência de hormônios gonodais determina que o embrião se desenvolva como fêmea, uma vez que não requerem hormônios ovarianos para desencadear o padrão feminino. Por sua vez, as gônadas masculinas (os testículos), produzem substâncias que desviam o desenvolvimento em direção ao padrão masculino. Sob etapas relativamente rápidas da diferenciação todos os embriões possuem dois pares de dutos sexuais, os dutos de Wolff ou mesonéfricos e os dutos de Müller ou paramesonéfricos (figura 4). A testosterona secretada pelos testículos do feto macho em desenvolvimento atua sobre os dutos de Wolff, o que induz a formação posterior dos dutos deferentes, do epidídimo e das glândulas seminais (figura 4). Figura 4: formação dos órgãos genitais internos a partir dos dutos de Wolff no macho e dos dutos de Müller na fêmea. Fonte: ZARCO, 2018. -/- Os testículos produzem ao mesmo tempo, uma glicoproteína chamada Hormônio Inibidor dos Dutos de Müller (Müllerian Inhibiting Hormone, MIH, também chamado de Anti-Müllerian Hormone, AMH); como o seu nome indica, inibe o desenvolvimento dos dutos de Müller ou paramesonéfricos, provocando sua regressão, que impede a formação dos órgãos genitais característicos da fêmea como os ovidutos, o útero, a cérvix e a porção cranial da vagina (figura 4). O MIH é uma glicoproteína da família dos fatores de crescimento transformativo β (TGFβ). O gene MIH possui locais de união para os produtos dos genes SOX-9 e SF-1, pelo que a presença simultânea de ambos fatores de transcrição é necessária para a secreção do MIH e leva a cabo sua função de iniciação dos dutos de Müller sobre o embrião macho (vale lembrar que nessa etapa tanto a gônada de embriões machos como de embriões fêmeas expressam o gene SF-1, mas somente o macho expressa o SOX-9, para que unicamente esse último produza MIH). O certo é que na gônada do embrião fêmea não se produzem quantidades importantes da proteína SOX-9, além de que se produz a proteína DAX-1, mesma que antagoniza tanto a SOX-9 como a SF-1, todo o qual impede a produção de MIH e resulta no desenvolvimento dos dutos de Müller até a formação dos ovidutos, útero, cérvix e a porção cranial da vagina (figura 4). Assim, na fêmea, ao não haver testículos não circulam concentrações elevadas de andrógenos, o que impedirá o desenvolvimento dos dutos de Wolff, enquanto que os dutos de Müller se desenvolvem já que não haverá a presença do MIH para impedi-lo. O desenvolvimento dos genitais internos e externos femininos não requerem a presença de nenhum hormônio ovariano o que levará a cabo de maneira predeterminada (ou pré-estabelecida) na ausência de testículos. Outra estrutura interna que também se desenvolve de forma distinta nos machos e nas fêmeas é o seio urogenital, que no embrião macho é estimulado pela testosterona para formação da próstata, das glândulas bulbouretrais e da uretra peniana, enquanto que na fêmea forma a porção caudal da vagina. A respeito dos órgãos genitais externos (figura 5), nos embriões de ambos os sexos existem estruturas precursoras chamadas de tubérculo genital e pregas vestibulares. Na fêmea o tubérculo genital da origem ao clitóris e as pregas vestibulares dão origem aos lábios vulvares sem a necessidade da atuação de hormônios ovarianos, já que o padrão “por via pré-estabelecida” é feminino. Em contrapartida, no macho, tanto o tubérculo genital quanto as pregas vestibulares respondem ao hormônio 5α-dehidro-testosterona (DHT), ao qual se formam as células da pele da zona genital a partir da testosterona que é secretada pelos testículos. Para isso existem nas células a enzima 5α-reductasa, que transforma a testosterona em DHT. Uma vez formada, a DHT atua sobre as pregas vestibulares do embrião macho para que se fusionem e formem o escroto (em lugar dos lábios vulvares), e sobre o tubérculo genital para formar o pênis (em lugar do clitóris). Figura 5: estruturas que se desenvolvem nos embriões de cada sexo a partir do seio urogenital, o tubérculo genital e as pregas vestibulares. A cor do né de cada estrutura final corresponde com a cor do nome da estrutura a partir da qual se originou. Fonte: ZARCO, 2018. -/- • ___DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO SISTEMA NERVOSO -/- Existem inúmeras diferenças funcionais entre o sistema nervoso da fêmeas e o do machos, em humanos podem incluir diferenças tão complexas como a maior capacidade de verbal da mulher ou a maior capacidade de orientação espacial do homem. Nessa parte será abordada aquelas diferenças que influenciam diretamente sobre a função reprodutiva, como as diferenças na regulação da secreção de gonadotropinas ou as diferenças na capacidade de comportamento sexual masculino ou feminino. É necessário lembrar que, apesar de que essas diferenças se originem durante um período crítico da vida fetal ou neonatal (dependendo da espécie), geralmente se fazem presentes até que o animal chegue a vida adulta e demonstre obter ou não a capacidade para se comportar como macho ou como fêmea uma vez que é exposto aos hormônios sexuais que são secretada depois da puberdade. Igualmente aos processos acima citados, podemos afirmar que nos mamíferos o padrão pré-estabelecido de comportamento sexual e de secreção de gonadotropinas é o feminino. Se durante os primeiros dias de vida neonatal uma rata fêmea não é exposta a nenhum hormônio gonodal, ao chegar a vida adulta ela terá a capacidade de se comportar como fêmea na presença de estrógenos, assim como de secretar um pico pré-ovulatório de GnRH/LH em resposta aos mesmos (figura 6). Essa rata, portanto, não poderá se comportar como macho embora que em sua vida adulta seja exposta a testosterona. O sistema nervoso do rato macho recém-nascido que é exposto aos andrógenos produzidos pelos testículos, em detrimento, faz com que adquiram o potencial para se comportar como machos em sua vida adulta e que perdem o potencial para ter conduta de fêmeas na presença e/ou administração de estrógenos (processo conhecido como desfeminização do SNC). Se por meios de experimentos injetamos testosterona em uma rata fêmea recém-nascida, essa rata não poderá se comportar como fêmea em sua vida adulta, e passará a se comportar como macho. A castração neonatal de um rato (visando evitar a exposição de seu SNC a andrógenos testiculares), assim mesmo, resultará em sua vida adulta um padrão feminino (SNC feminizado e não masculinizado). O hipotálamo das ratas adultas possui uma área em que o número, características e densidade dos corpos neurais difere em machos e fêmeas, essa área é denominada como “núcleo sexualmente dimórfico do hipotálamo”, e tem demonstrado que quando as ratas são tratadas com testosterona na vida neonatal, a morfologia de seu núcleo sexualmente dimórfico será masculinizado em sua vida adulta, enquanto que a castração neonatal de ratos resulta em um núcleo sexualmente dimórfico feminizado em sua vida adulta. Isso significa que a exposição ou não a testosterona na vida neonatal é o que determina que tipo de núcleo sexualmente dimórfico se desenvolverá, o que por sua vez está relacionado com o tipo de conduta que o animal poderá expressar em sua vida adulta. Não deixa de ser um paradoxo que ao injetar uma dose elevada de estrógenos nos primeiros dias de vida de uma rata, os núcleos sexualmente dimórficos da mesma se desenvolverão como macho e em sua vida adulta seu potencial de conduta estará masculinizado e desfeminizado. O hormônio “feminino” conhecido como estradiol, masculiniza o hipotálamo e a conduta do animal. Logo, se a rata neonatal for exposta a injeção de andrógeno não-aromatizado (que não pode ser transformado em estrógenos pelas células) ela não se masculiniza. A masculinização e desfeminização dos ratos ou das ratas tratados com testosterona, na realidade, não são provocados pela própria testosterona, senão pelos estrógenos que se formam dentro dos neurônios quando absorvem a testosterona do sangue e a aromatizam para transformá-la em estrógenos (figura 6). Figura 6: desfeminização e masculinização do sistema nervoso central por meio da testosterona, que quando não absorvida pela α-fetoproteína pode entrar nos neurônios, onde se aromatizam para serem transformados em estrógenos, hormônio que é responsável pela desfeminização. Fonte: ZARCO, 2018. Por que as ratas, que possuem ovários funcionalmente produtores de estrógenos, não se masculinizam? A resposta está em uma proteína denominada α-fetoproteína que circula em altas concentrações nos fetos e nos recém-nascidos. Essa proteína possui a capacidade de unir-se aos estrógenos, ao qual impede seu entrada nas células. Os ratos, em desenvolvimento, produzem testosterona, no entanto não possui afinidade pela α-fetoproteína, o que permite com que ela circule livremente. Ao chegar ao SNC, a testosterona (que não foi absorvida) pode entrar nos neurônios e dentro deles se aromatizam e transformam-se em estrógenos, que finalmente masculinizam o SNC. A diferenciação sexual do hipotálamo depende, em síntese, da presença ou ausência dos testículos, o que permite que se produza ou não o hormônio testosterona que pode não ser absorvida por parte da α-fetoproteína, transformar-se em estrógenos e masculinizar o SNC. -/- •___CONCLUSÃO -/- Nos mamíferos todo o processo que se requerem para o desenvolvimento de um macho depende da existência de somente um gene do cromossomo Y, o gene SRY; a ausência desse gene resulta no desenvolvimento de uma fêmea. A presença ou ausência do gene SRY determina, então, a cadeia de eventos morfogênicos que ocorrerá em sua expressão ou não, para desenvolver todos os órgãos e características de um macho ou de uma fêmea. Por essa razão, os indivíduos com uma monossomia XOA (síndrome de Turner) são fêmeas (por não possuir o cromossomo Y nem o gene SRY), enquanto que os indivíduos triploides XXY (síndrome de Kleinefelter) são machos embora possuam dois cromossomos X. Em algumas espécies, no entanto, têm-se identificado machos que são cromossomicamente XX; nesses casos é determinado invariavelmente que por ser um erro durante a meiose a região do cromossomo Y em que reside o gene SRY tem sido transloucada ao cromossomo X. Da mesma forma, em alguns casos tem sido encontrado fêmeas com cariótipo XY; que nelas se identifica uma mutação inabilitante do gene SRY. Isso demonstra experimentalmente que por meio da engenharia genética é possível produzir machos com cariótipo XY mas com o gene SRY eliminado (knockout). Como é de se esperar, esses machos desenvolvem ovários e todos seus órgãos genitais, tanto internos quanto externos, e se desenvolvem como fêmeas. Os machos cromossomicamente XX transgênicos aos que se insertam uma cópia do gene SRY, desenvolvem testículos e um fenótipo masculino, embora sejam estéreis por causa da ausência de alguns genes do cromossomo Y que são necessários para a realização de uma espermatogênese normal. As falhas nos mecanismos de diferenciação sexual podem, diretamente, ocasionar anormalidades como as observadas nas bezerras Freemartin, que são bezerras originadas de uma gestação gemelar em que seu gêmeo era macho. O que sucede é que na espécie bovina, quando há uma gestação gemelar, é produzido um certo grau de anastomose entre as placentas dos fetos, o que permite a troca de sangue e de células entre ambos. Os produtos recebem, então, algumas células de seu gêmeos, que encontram seu lugar no órgão correspondente e se integram a ele. No caso particular das gônadas, quando o ovário primitivo de um embrião fêmea é colonizado por algumas células gonodais de seu gêmeo macho, essas células expressam o gene SRY, o que fará com que essa região da gônada se diferencie como testículo. Como resultado, se desenvolve um ovo-testículo (com maior ou menor proporção de tecido testicular dependendo do grau de colonização da gônada em formação por células provenientes do gêmeo macho). Ademais, ao haver certa quantidade de tecido testicular produtor de MIH, circularão sobre o feto fêmea níveis desse hormônio que, embora baixos, afetarão o desenvolvimento normal dos dutos de Müller, fazendo com que as bezerras Freemartin possuam genitálias internas ausentes ou pouco desenvolvidas. Os andrógenos produzidos pelas zonas de tecido testicular, por fim, são suficientes para causar um certo grau de masculinização, que se manifesta como um clitóris mais grande que o normal ou um desenvolvimento corporal masculinizado. -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS -/- ARNOLD, Arthur P.; CHEN, Xuqi; ITOH, Yuichiro. What a difference an X or Y makes: sex chromosomes, gene dose, and epigenetics in sexual differentiation. In: Sex and gender differences in pharmacology. Springer, Berlin, Heidelberg, 2013. p. 67-88. CUNNINGHAM, James. Tratado de fisiologia veterinária. Elsevier Health Sciences, 2011. DERIVAUX, Jules; BARNABÉ, Renato Campanarut. Reprodução dos animais domésticos. Zaragoza: Acribia, 1980. DA SILVA, Emanuel Isaque Cordeiro. Desenvolvimento Embrionário e Diferenciação Sexual nos Animais Domésticos. Disponível em:. Acesso em: Julho de 2020. HAFEZ, Elsayed Saad Eldin; HAFEZ, Bahaa. Reprodução animal. São Paulo: Manole, 2004. HIDALGO, C. Galina et al. Reproducción de animales domésticos. México: Limusa, 2008. MACLAUGHLIN, David T.; DONAHOE, Patricia K. Sex determination and differentiation. New England Journal of Medicine, v. 350, n. 4, p. 367-378, 2004. MCCARTHY, Margaret M.; ARNOLD, Arthur P. Reframing sexual differentiation of the brain. Nature neuroscience, v. 14, n. 6, p. 677, 2011. PLANT, Tony M.; ZELEZNIK, Anthony J. (Ed.). Knobil and Neill's physiology of reproduction. Academic Press, 2014. REY, Rodolfo. Diferenciación sexual embrio-fetal: De las moléculas a la anatomía. Revista chilena de anatomía, v. 19, n. 1, p. 75-82, 2001. SENGER, P. L. Embryogenesis of the pituitary gland and male or female reproductive system. In. 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DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL -/- E. I. C. da Silva Departamento de Agropecuária – IFPE Campus Belo Jardim Departamento de Zootecnia – UFRPE sede -/- 1.1 INTRODUÇÃO O sexo foi definido como a soma das diferenças morfológicas, fisiológicas e psicológicas que distinguem o macho da fêmea permitindo a reprodução sexual e assegurando a continuidade das espécies. Os processos de diferenciação sexual são realizados durante o desenvolvimento embrionário, onde ocorre a proliferação, diferenciação e maturação das células germinativas e primordiais, precursoras (...) de ovócitos e espermatozoides em fêmeas e machos, respectivamente. Assim, os embriões machos e fêmeas iniciam o seu desenvolvimento de forma semelhante, de modo que em ambos os sexos se estabelecem em estruturas idênticas a partir das quais se formarão os órgãos reprodutores correspondentes a cada sexo. O conhecimento da origem e do desenvolvimento do aparelho genital é indispensável para entender sua função e as alterações que produzem infertilidade ou esterilidade. 1.2 DETERMINAÇÃO DO SEXO CROMOSSÔMICO Nos mamíferos, o sexo cromossômico é determinado no momento da fertilização, quando um óvulo, que contém um cromossomo X, é fecundado por um espermatozoide portador de um cromossomo X ou um cromossomo Y. No primeiro caso, o complemento cromossômico seria XX, o que originaria uma fêmea (sexo homogamético), e no segundo daria como resultado um macho com a fórmula cromossômica XY (sexo heterogâmico). 1.3 A GÔNADA INDIFERENCIADA A primeira manifestação das gônadas se aprecia no embrião em forma de um par de eminências longitudinais chamadas cristas ou dobras gonodais, situadas em ambos os lados da linha média entre os mesonefros (rins em desenvolvimento) e do mesentério dorsal. Nos embriões dos mamíferos, as células germinativas primordiais (CGP) manifestam-se em estágios precoces do desenvolvimento, podendo ser detectadas pela primeira vez na metade da gastrulação. As CGP são células grandes, de citoplasma claro e núcleo grande e redondo, localizadas na parede do saco vitelino, perto do alantoide. Essas células possuem grande capacidade de proliferação e vão migrar desde o endoderma do intestino e o epitélio do saco vitelino, através do mesentério, até as cristas gonodais. Isso ocorre por volta do 26° dia da gestação no bovino. Sua migração realiza-se graças aos movimentos de translocação passiva e deslocamento ameboide ativo. Desconhece-se o mecanismo pelo qual estas células são dirigidas para as cristas gonodais, porém foram estudadas algumas moléculas que se expressam durante sua migração e que poderiam desempenhar um papel importante na diferenciação deste tipo celular. A fosfatase alcalina é uma enzima que tem sido usada como marcador de CGP para determinar a sua origem e migração. Num estudo recente, foi inserido um marcador fluorescente que se exprime unicamente nas células germinativas primordiais de embriões transgênicos, e utilizando este marcador e a fosfatase alcalina determinou-se a origem e o padrão de migração destas células. O primeiro sinal de diferenciação das células germinativas primordiais é a expressão de fosfatase alcalina, e esta apareceu pela primeira vez na parte mais posterior da linha primitiva. No sétimo dia de desenvolvimento no embrião do camundongo, o endoderma visceral (AF+) é substituído pelo endoderma definitivo (AF-) originado na parte anterior da linha primitiva. O fator de transcrição Oct-4 é expresso nas CGP de ambos os sexos, pelo que acredita-se estar envolvido na mantença a totipotêncialidade das células. O receptor tirosina quinase, cujo ligante é o fator de Steel, é outra das moléculas que expressam as CGP. Tem sido demonstrado que este receptor possui um papel muito importante na sobrevivência deste tipo celular. Existem outros fatores que promovem a sobrevivência e/ou proliferação de CGP in vitro. Em experiências realizadas com o fator de transformação beta I (TGFβ-I), observou-se que este tem um efeito negativo sobre a proliferação das CGP. Outra atividade que tem sido postulada a este fator é o de um agente quimioatraente que possivelmente possa direcionar a migração destas células para a gônada. a) Um formado pelas células germinativas primordiais (precursoras dos gametas masculinos ou femininos), rodeadas de células somáticas das quais posteriormente se derivarão as células de Sertoli no macho e as células da granulosa na fêmea. b) O tecido que formará o estroma da gônada: tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e as células intersticiais com atividade esteroidogênica (células de Leydig no testículo e a teca interna do ovário). As células somáticas do primórdio gonodal originam-se do mesoderma. Inicialmente são de três tipos: mesenquimáticas, mesoteliais e endoteliais. As células mesenquimáticas e mesoteliais iniciam grande atividade proliferativa ao chegar as CGP. Observa-se então uma condensação de células de origem mesotelial e mesenquimatoso que forma um agregado compacto denominado "blastema gonodal". A partir deste primórdio embrionário, diferenciam-se dois tecidos gonodais: os cordões sexuais e o estroma. Os cordões sexuais são arranjos epiteliais que se encontram delimitados por uma folha basal, e dentro deles encontramos as CGP. Por sua vez, no estroma encontram-se células do tipo mesenquimático e vasos sanguíneos. Neste momento, as gônadas são indiferenciadas e bipotencialmente sexuais, sendo impossível diferenciar, morfologicamente, uma gônada masculina de uma feminina, mas no caso dos machos genéticos já existe uma diferenciação da gônada a nível molecular. Nesta fase já se encontram presentes as estruturas das quais se desenvolvem os dutos mesonéfricos ou de Wolff precursores do aparelho genital masculino e os dutos paramesonéfricos ou de Müller que darão origem ao aparelho reprodutor feminino. Há uma série de fatores envolvidos no desenvolvimento precoce da gônada, entre os quais o fator esteroidogênico I (SFI: Steroidogenic fator l), que é um membro da subfamília de receptores nucleares, receptores órfãos. Este fator de transcrição tem um local de ligação ao DNA composto por dois dedos-de-Zinc. O SFI foi identificado como um ativador de genes envolvidos na biossíntese de esteroides em diferentes células. O SFI está presente durante o desenvolvimento embrionário em regiões associadas com funções endócrinas como gônadas, adrenais, pituitárias e hipotálamos. Os animais homozigotos para o gene SFI defeituoso, necessitam de gônadas e adrenais e têm a função gonadotrófica alterada. Os ratos sem SFI carecem de gonadotrofos e têm um desenvolvimento anormal do núcleo ventro-medial do hipotálamo; em particular as gônadas deixam de se desenvolver entre os dias 11 a 15 e degeneram-se por apoptose. No entanto, a crista genital forma-se e é colonizada pelas células germinativas, o que indica que estas continuam a receber o sinal adequado para a sua migração. Portanto, o SFI não está envolvido no desenvolvimento precoce da gônada e do sistema urogenital, mas parece estar envolvido na manutenção do crescimento das células somáticas presentes na gônada indiferenciada. O gene associado ao tumor de Wilms (WTI: Wilm's tumor Associated) está envolvido no desenvolvimento da gônada e do rim. Durante o desenvolvimento embrionário, WTI se expressa em todo o mesoderma intermediário e posteriormente na gônada indiferenciada, bem como no rim em formação. WTI regula o sinal indutivo do mesênquima para o epitélio celômico dos mesonefros. Se este for o caso, então WTI é responsável pelo crescimento da crista genital ao dirigir a entrada do epitélio celômico. Dado que estas células darão origem às células de Sertoli, a carência de WTI pode causar o desenvolvimento de embriões XY como fêmeas simplesmente porque não se formam as células de Sertoli. Em geral, todos os genes importantes na diferenciação do mesoderma intermediário e do sistema urogenital intervêm no desenvolvimento da gônada precoce. 1.4 DIFERENCIAÇÃO GONODAL O desenvolvimento das gônadas e ductos genitais descritos até o momento, é o mesmo para ambos os sexos. Igualmente, os genes descritos, que estão envolvidos no desenvolvimento das gônadas, ductos genitais e migração das células germinativas, afetam igualmente os embriões com genótipo XX ou XY. A gônada primitiva consiste anatomicamente de uma medula (interna) e uma crosta (externa), e de acordo com o local onde ocorre a colonização das células germinativas, diferenciara em testículo ou um ovário, respectivamente. Nos mamíferos, a primeira manifestação estrutural de diferenciação sexual é detectada na gônada dos machos, onde as células germinativas estão localizadas na medula. A diferenciação do testículo inicia-se quando os cordões sexuais se separam do epitélio celômico como consequência dos arranjos produzidos por uma invasão do mesênquima e vasos sanguíneos que provoca a compactação dos cordões, agora denominados cordões testiculares. As células que rodeiam os cordões se achatam e formam as células mioides, que são responsáveis pela formação das membranas basais. As células do epitélio interno, ou seja, as células de Sertoli, têm duas funções principais: o suporte das CGP e a síntese da hormona antimulleriana, responsável pela regressão dos ductos de Müller e secretada durante o período de diferenciação sexual. As células do estroma que rodeiam os cordões testiculares diferenciam-se para formar vários tipos de células: células mioides, fibroblastos, endotélio e células de Leydig, que são as mais importantes pela sua atividade endócrina. Posteriormente, os cordões testiculares dão origem aos túbulos seminíferos, que contêm o epitélio que produzirá os espermatozoides ao chegar à puberdade. Na fêmea, durante os estágios iniciais de diferenciação gonodal, não se observam mudanças em relação à gônada indiferenciada, só pode-se observar um certo crescimento devido à proliferação de células somáticas e germinativas. As células germinativas iniciam um período de proliferação, que termina com o início da meiose. Iniciada a meiose, dá-se o processo de foliculogênese; neste momento os cordões epiteliais se fragmentam, de tal maneira que cada ovócito fica rodeado de células epiteliais cobertas por uma folha basal fina (figura 1). Para que a gônada primitiva se desenvolva em testículo é indispensável a presença do cromossoma Y, independentemente do número de cromossomas X que contenha o genoma de um indivíduo. O gene determinante do testículo encontra-se localizado no cromossoma Y, denominado sry em ratos e SRY em humanos. O gene sry se expressa durante o desenvolvimento embrionário na crista genital de embriões de camundongos. A expressão é detectável no dia 10,5, pouco depois do aparecimento das cristas genitais, atinge o seu máximo durante o dia 11,5 e mantém-se até pouco depois de ocorrerem os primeiros sinais morfológicos de diferenciação testicular no dia 12,5. Este padrão de expressão é compatível com a teoria de que sry atua induzindo a ativação dos genes (figura 2) que conduzem ao desenvolvimento testicular, sem que exista a necessidade da expressão contínua de sry para manter a diferenciação do testículo após o dia 12,5. Como mencionado anteriormente, a gônada primitiva é composta por vários tipos de células. No entanto, as células germinativas primordiais não são o local de expressão do sry, já que os embriões que necessitam de células germinativas mantêm a expressão de sry e desenvolvem o sexo gonodal normalmente. As células somáticas na gônada em desenvolvimento incluem também as células de suporte. Sabe-se que é nestas células que o sry é expresso para que se diferenciem em células de Sertoli, e a expressão transitória de sry indica que deve ativar a outros genes para a manutenção das células de Sertoli. Uma vez diferenciadas as células de Sertoli, elas se encarregarão da diferenciação do resto das células na gônada. -/- Figura 1: Representação da diferenciação dos órgãos genitais internos. Adaptado de BRONSON, 1989. Figura 2: Cascada de genes envolvidos na diferenciação sexual, adaptado de KOOPMAN, 1999. O fator sry é necessário para a diferenciação do testículo. Embora não se conheçam os genes que provavelmente regulam esse gene, estudos realizados em camundongos demonstram que este gene parece coordenar-se com certos genes autossômicos. Entre estes genes autossômicos, o sox9, que é produzido pelas células de Sertoli uma vez que são estimuladas por sry, de modo que sox9 é um dos genes relacionados estruturalmente com sry. O Sox9 funciona como um fator de transcrição, mas não se sabe se a proteína tem qualquer outra função estrutural; este gene exprime-se abundantemente nos condrócitos e está relacionado com defeitos do aparelho ósseo chamados displasia campomélica. Curiosamente, os pacientes XY com esta condição sofrem frequentemente de reversão do sexo. O Sox9 é um dos poucos genes, além do SRY, do qual as mutações demonstraram interferir com a determinação sexual masculina. No entanto, apenas 75% dos pacientes com anomalias esqueléticas de tipo displasia campomélica têm reversão sexual e não foram encontrados casos de reversão sexual devido a um defeito de Sox9 que não seja acompanhado de defeitos esqueléticos. Isso indica que o Sox9 é apenas um membro da rede de genes que são ativados para determinar a diferenciação sexual, enquanto a rota que rege a condrogênese é mais sensível a perturbações deste. O momento em que se detecta a expressão do gene Sox9 (11dpc em ratos) coincide com a máxima expressão de sry, o que poderia indicar a possibilidade de que sry regule positivamente a Sox9. De fato, na região do promotor de Sox9 há um local de união ao que potencialmente se pode unir o sry. A expressão de Sox9 durante a diferenciação sexual sugere um papel abaixo de sry na diferenciação das células de Sertoli. O cromossoma X também é importante na diferenciação gonodal. O gene DAX-I foi isolado do lócus DSS (Dosage sensitive sex reversal) do cromossoma X. DAX-I é parte da cascata de determinação sexual, mas não é necessário para a formação do testículo. DAX-I é um membro dos receptores nucleares conhecidos como receptores órfãos. Este gene demonstrou ser um poderoso repressor da transcrição de SFI e de vários genes. Os padrões de expressão de DAX-I são complementares daqueles de SFI, ambos expressos nas cristas genitais. Em resumo, dada a evidência exposta, desenvolveu-se a hipótese de que DAX-I é um antagonista de sry; esse antagonismo é dependente dos níveis relativos de DAX-I e sry e de um limiar que varia de espécie para espécie. A DAX-I foi classificada como o gene antitestículo. Na fêmea (cariótipo XX) é importante que ocorra a inativação de um dos cromossomas sexuais X para que se mantenha o equilíbrio genético ao igualar o conteúdo de DNA dos cromossomas. Esse cromossoma inativado constitui o chamado corpúsculo de Barr. No entanto, para que a meiose se realize, é necessário dos dois cromossomas X ativos nos ovócitos para assegurar a diferenciação ovárica e a fertilidade. 1.5 DIFERENCIAÇÃO DOS DUCTOS SEXUAIS O embrião possui, além das gônadas indiferenciadas, dois sistemas de ductos: os de potencialidade masculina denominam-se ductos de Wolff ou mesonéfricos, e os de potencialidade feminina se chamam ductos de Müller ou paramesonéfricos (figura 1). Se a diferenciação gonodal levou à formação de um testículo, a partir do ducto mesonéfrico ou de Wolff se desenvolverão os ductos eferentes, o epidídimo, os ductos deferentes e as vesículas seminais. As hormonas importantes no desenvolvimento do aparelho genital masculino são a testosterona, produzida pelas células de Leydig, e sua forma 5α reduzida, a 5α di-hidrotestosterona. Acredita-se que a testosterona é responsável pela virilização dos ductos de Wolff, e a di-hidrotestosterona dos órgãos genitais externos. No macho, os canais de Müller atrofiam-se devido à ação de uma hormona fetal de origem testicular denominada hormona inibidora das estruturas de Müller (HIM) ou hormona antimulleriana. Este processo começa assim que os cordões espermáticos se formam e se diferenciam as células de Sertoli. A existência de HIM foi proposta baseada em estudos realizados em bezerras freemartin, devido à existência de uma hormona responsável pela atresia dos ductos de Müller que na fêmea dá origem ao útero e aos ovidutos. Essa hormona provoca a involução do aparelho genital do bovino nas gestações gemelares nas quais os produtos de diferente sexo têm comunicação sanguínea por ter ocorrido a anastomose dos vasos de ambas as placentas (figura 3). A HIM é uma glicoproteína pertencente à subfamília de TGFβ, é expressa pelas células que darão origem às células de Sertoli e é um dos primeiros marcadores de diferenciação nestas células. A HIM é secretada na vida adulta pelas células de Sertoli no testículo e por células da granulosa no ovário. No rato a HIM é expressa-se no 12° dia em um teste padrão que segue muito de perto o aumento na expressão de sry. No macho, esta secreção de HIM continua durante a vida fetal e adulta, contudo os níveis de HIM declinam na puberdade devido a um aumento na secreção de testosterona. Vários fatores intervêm na regulação do gene de HIM, incluindo os acima descritos SFI e Sox9. O gene HIM contém segmentos de DNA que são conservados em várias espécies de vertebrados. Existe um nexo de ligação para SFI, que ativa a transcrição de HIM. A mutação no local de ligação de SFI resulta em reversão do sexo em indivíduos XY incluindo genitais femininos normais, presença de um útero formado enfatizando a importância de SFI na determinação sexual e na expressão de HIM. Embora SFI seja um bom candidato como regulador de HIM, é expresso em outras células, como as de Leydig e adrenais, que não expressam HIM. Em contrapartida, Sox9 é expresso unicamente nas células de Sertoli que são as produtoras de HIM. O gene HIM também tem um nexo de ligação para Sox9. Além disso, Sox9 pode atuar sinergicamente com SFI para promover a secreção de HIM. Ao contrário destes dois fatores de transcrição, DAX-I antagoniza a ação de Sox9 e provavelmente SFI sobre o promotor de HIM. Assim, para que as células de Sertoli secretem HIM, a transcrição de DAX-I deve diminuir. Figura 3: Representação da diferenciação dos órgãos genitais externos. Adaptado de BRONSON, 1989. Os ductos de Wolff tornam-se o sistema de ejaculação do macho. A porção mais próxima dos testículos dá origem ao epidídimo, a parte central ao ducto deferente e a porção mais distal às vesículas seminais. A próstata e a parte membranosa da uretra do macho desenvolvem-se a partir da porção pélvica do seio urogenital. A virilização e diferenciação dos ductos de Wolff dependem da produção de testosterona pelo testículo. Quanto aos órgãos genitais externos do macho, o tubérculo genital é ampliado e as dobras uretrais se fundem para formar a uretra peniana. A fusão das dobras uretrais aproxima os tubérculos genitais para formar o escroto (figura 4). Figura 4: Diferenciação do aparelho genital da fêmea e do macho. Adaptado de KOOPMAN, 1989. A diferenciação dos órgãos genitais da fêmea ocorre de forma passiva, já que a ausência de testículos e por isso da hormona inibidora dos ductos de Müller (HIM), assim como dos andrógenos virilizantes, favorece o desenvolvimento dos ductos de Müller, enquanto os de Wolff sofrem atrofia. A porção cefálica dos ductos de Müller dá origem aos ovidutos, que na sua terminação caudal se fundem com o útero. O contato dos ductos de Müller com o seio urogenital induz uma intensa proliferação celular que resulta na formação da área uterovaginal localizado entre o seio urogenital e os ductos de Müller. As células do prato uterovaginal proliferam e aumentam a distância entre as duas estruturas criando o espaço que formará a vagina quando o prato é canalizado e forma um lúmen. Em contraste com o que ocorre no macho, na fêmea a maior parte do seio urogenital se mantém exposta na superfície da abertura onde desembocam a vagina e a uretra. O tubérculo urogenital da fêmea tem um crescimento limitado e forma o clitóris. A sequência de passos da diferenciação sexual do aparelho genital é resumida na tabela 1. Tabela 1: Destino em desenvolvimento dos rudimentos sexuais dos fetos macho e fêmea dos mamíferos -/- Rudimento sexual Macho Fêmea Gônada Testículo Ovário Ductos de Müller (Paramesonéfricos) Vestígios Útero, parte da vagina, ovidutos Ductos de Wolff (Mesonéfricos) Ductos eferentes deferentes, epidídimo, vesículas seminais Vestígios Seio urogenital Uretra, próstata, glândulas bulbouretrais Parte da vagina, uretra, vestíbulo, glândulas vestibulares Tubérculo genital Pênis Clitóris Pregas vestibulares Escroto Lábios vulvares Fonte: HAFEZ, 2004. 1.6 DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DO HIPOTÁLAMO Os processos de diferenciação sexual não se limitam apenas às células somáticas do organismo do feto, mas incluem também os centros nervosos superiores do cérebro. Assim, da mesma maneira que a gônada e os ductos sexuais se desenvolvem para o tipo feminino ou masculino, propôs-se que o cérebro pode ser "masculinizado" ou permanecer "Feminizado". A diferenciação do hipotálamo vai depender do ambiente esteroidal do neonato e ocorre na fase perinatal. Estes eventos serão de grande transcendência na vida reprodutiva do indivíduo. Tanto a fêmea como o macho nascem com a capacidade de secreção de gonadotropinas de acordo com um padrão cíclico; contudo, no macho, a exposição do hipotálamo à ação dos andrógenos testiculares durante os primeiros dias da vida extrauterina provoca a masculinização, com o qual o hipotálamo do macho é programado para que a secreção de gonadotropinas se realize a um ritmo relativamente constante por parte da hipófise (secreção tônica). Na fêmea, tanto a secreção tônica como a cíclica se conservam. No entanto, observou-se que a injeção de testosterona ou o transplante de testículo na rata fêmea durante os primeiros dias de vida, suprime a sua futura atividade estral (secreção cíclica). Por outro lado, se os ovários forem transplantados para o rato macho normal castrado na idade adulta, o animal não desenvolve qualquer atividade cíclica, mas se os machos transplantados forem castrados ao nascer, o ovário é capaz de efetuar mudanças cíclicas e ovulações. Isto foi demonstrado em roedores, mas não em animais domésticos ou na espécie humana. Portanto, o padrão de secreção de gonadotropinas, seja cíclico ou tônico, não depende da hipófise, mas do hipotálamo e sua correta diferenciação. 1.7 CONCLUSÕES A maioria dos conhecimentos no campo da biologia do desenvolvimento e, muito especificamente, dos processos de diferenciação sexual têm sido originados de estudos relacionados com desordens congênitas, que na sua maioria devem-se a defeitos de genes específicos. A análise detalhada destas desordens permitiu entender alguns mecanismos endócrinos, moleculares e genéticos envolvidos na diferenciação sexual. A identificação do gene sry como determinante do testículo foi uma contribuição crucial e abriu as portas à compreensão dos mecanismos moleculares e celulares relacionados com o desenvolvimento do testículo. Se este gene não estiver presente, é criado um programa genético alternativo para levar a cabo a diferenciação gonodal para o ovário. Finalmente, devemos ter presente que é necessária uma correlação entre mudanças morfológicas e expressão de genes durante o desenvolvimento para entender os mecanismos relacionados com a diferenciação. -/- Apoio -/- Realização -/- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANDERSON, Robert et al. The onset of germ cell migration in the mouse embryo. Mechanisms of development, v. 91, n. 1-2, p. 61-68, 2000. AUSTIN, Colin Russell; SHORT, R. V. Reproduction in Mammals: Volume 1, Germ Cells and Fertilization. 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This Introduction to the Journal of Business Ethics 10: 559-560, 1991 provides a brief description of the proceedings of the Louise MacCraken Olmsted Symposium in Ethics that occurred on March 22 and 23, 1990 at Lafayette College, Easton, PA. This symposium gathered five scholars (Bruce Jennings, Kenneth Kipnis, Judith Swazey, Pat Woolf, and Patricia Werhane) each of whom presented a paper (with commentaries) concerning the moral evaluation of the conduct of persons acting in their capacities as working professionals. (...) These papers and commentaries appeared in the indicated issue of the Journal of Business Ethics. (shrink)

Význam Thomase Kuhna z hlediska jeho vlivu na další vývoj představ o povaze vědy a konkrétně na vznik tzv. sociologie vědeckého poznání bývá dnes běžně spojován s jeho Strukturou vědeckých revolucí, zatímco jeho starším historickým pracím je v tomto ohledu jen zřídkakdy věnována pozornost. Příspěvek analyzuje právě tyto práce a pokouší se charakterizovat základní metodologické rysy Kuhnova přístupu k dějinám vědy, který je v nich uplatňován. Prostřednictvím jejich porovnání s metodologickými východisky rané sociologie vědeckého poznání se snaží zjistit, nakolik lze (...) již Kuhnovy historické práce považovat za významné ze sociologické perspektivy. Jelikož tyto práce pocházejí z doby, kdy byla historiografie vědy pod výrazným vlivem Alexandra Koyrého, příspěvek zkoumá také metodologická východiska jeho prací, aby bylo možno zjistit, do jaké míry se Kuhnův přístup vymykal standardní poválečné historiogra) i vědy navazující na Koyrého tradici. (shrink)

Text se zabývá Latourovým pojetím překladu. Poukazuje na některé epistemologické problémy, které vyplývají ze zohledňování překladu jako předmětu zájmu. Tyto problémy lze redukovat na otázku, zda se na výsledné podobě překladu podílí jen poznávající subjekt, nebo také studovaná skutečnost. Podle způsobu řešení této otázky lze rozlišit mezi lingvistickým a nelingvistickým přístupem. Latourovu snahu o systematičtější vymezení překladu lze chápat jako odklon od lingvistické tradice ve prospěch nelingvistických forem podílejících se na vymezení programu epistemologického obratu. V textu jsou v tomto směru (...) diskutovány především problémy redukcionismu, asymetrie, zobecněné symetrie, aktérství a role badatele ve výzkumném procesu. V Latourově perspektivě tento proces není záležitostí fakticity, nýbrž ontologické politiky, v níž dochází k vyjednávání o tom, co činí svět reálným. (shrink)

David Miller v pracích Critical Rationalism a Out of Error se jako jeden z mála Popperových žáků snaží nejen o vysvětlení a obhájení Popperova kritického racionalismu, ale zároveň i o jeho další rozvinutí. Millerovo znovunastolení kritického racionalismu ovšem předpokládá, že k racionálnímu jednání není třeba žádných „dobrých důvodů“, ale jen argumentů. Uvedená stať se zaměřuje právě na tuto otázku existence tzv. „dobrých důvodů“ ve spojení s racionalitou a racionálním rozhodováním a ukazuje, že Millerův požadavek neexistence „dobrých důvodů“ je nejen příliš (...) radikální, ale i nepřijatelný z hlediska Popperova nebo Musgravova pojetí kritického racionalismu. (shrink)

The Report presents insights which illuminates the intertwinements of European regulatory policies and global governance arrangements. By pinning down the exact nature of the interaction between these two levels, the EU’s dilemma becomes obvious: On the one hand, stronger global governance can be a chance, through which the EU can clarify its own raison d’être of increased integration to the wider world. On the other hand, the design of the European project is being challenged by more assertive global structures. This (...) is especially the case in relation to the WTO regime, which is constraining the decisional autonomy of the EU, regarding the appropriateness of its content and its external effects. Thus, the regulation of services in the EU and the WTO are discussed in the first section of this report. Section two focuses on labour standards, which are analysed from different angles in order to clarify the functions of the WTO and the ILO, multinational companies as well as other private actors within this specific field. The final section deals with the legitimacy problematic of transnational governance. Table of contents: Introduction Christian Joerges and Poul F. Kjaer Section One: Freedom of Services Chapter 1 The Multiple Understandings of Conflict between Trade in Services and Labour Protection Alexia Herwig Chapter 2 Competing in Markets, not Rules: The Conflict over the Single Services Market Susanne K. Schmidt Chapter 3 Competitiveness and Labour Protection: A Comment Markus Krajewski Section Two: Labour Standards Chapter 4 WTO and ILO: Can Social Responsibility be maintained in International Trade? Josef Falke Chapter 5 Reframing RECON: Perspectives on Transnationalisation and Post-national Democracy from Labour Law Claire Methven O’Brien Chapter 6 Transnational Governance and Human Rights: The Obligations of Private Actors in the Global Context Regina Kreide Section Three: The Legitimacy of Transnational Governance Chapter 7 Legitimacy through Precaution in European Regulation of GMOs? From the Standpoint of Governance as Analytical Perspective Maria Weimer Chapter 8 The Justice Deficit of the EU and other International Organisations Jürgen Neyer Chapter 9 Towards Normative Legitimacy of the World Trade Order Alexia Herwig and Thorsten Hüller Chapter 10 From Utopia to Apology – The Return to Inter-state Justice in Normative IR Scholarship: Comments on Neyer and Herwig & Hüller Jens Steffek. (shrink)

We argue that stereotypes associated with concepts like he-said–she-said, conspiracy theory, sexual harassment, and those expressed by paradigmatic slurs provide “normative inference tickets”: conceptual permissions to automatic, largely unreflective normative conclusions. These “mental shortcuts” are underwritten by associated stereotypes. Because stereotypes admit of exceptions, normative inference tickets are highly flexible and productive, but also liable to create serious epistemic and moral harms. Epistemically, many are unreliable, yielding false beliefs which resist counterexample; morally, many perpetuate bigotry and oppression. Still, some normative (...) inference tickets, like some activated by sexual harassment, constitute genuine moral and hermeneutical advances. For example, our framework helps explain Miranda Fricker’s notion of “hermeneutical lacunae”: what early victims of “sexual harassment” — as well as their harassers — lacked before the term was coined was a communal normative inference ticket — one that could take us, collectively, from “this is happening” to “this is wrong.”. (shrink)

What is the relationship between the world and logic, between intuition and language, between objects and their quantitative determinations? Rationalists, on the one hand, hold that the world is structured in a rational way. Representationalists, on the other hand, assume that language, logic, and mathematics are only the means to order and describe the intuitively given world. In World and Logic, Jens Lemanski takes up three surprising arguments from Arthur Schopenhauer’s hitherto undiscovered Berlin Lectures, which concern the philosophy of language, (...) logic, and mathematics. Based on these arguments, Lemanski develops a new position entitled ‘rational representationalism’: the world is always structured by human beings according to linguistic, logical, and mathematical principles, but the basic vocabulary of these structural descriptions already contains metaphors taken from the world around us. (shrink)

Some of the oldest and deepest questions in philosophy fall under the umbrella of consciousness and mind: What is the mind and how is it related to the body? What provides our thoughts with content? How is consciousness related to the natural world? Do we have distinctive causal powers? Analytic philosophers have made significant progress on these and related problems in the last century. Given the high volume of work on such topics, this chapter is necessarily selective. It offers major (...) touchstones but is slanted in favor of work that touches base with the sciences. The chapter starts by describing the progression of thought on the mind-body problem, from dualism and behaviorism to non-reductive materialism. It then describes the problem of intentionality, with a focus on partial solutions from Dretske and Millikan, ending with a brief discussion of 4E theories of mental content. The section on the problem of consciousness starts with the well-known knowledge and modal arguments before describing some attempted initial solutions, such as eliminative materialism and panpsychism. Finally, there is a brief section on agency and free will, which focuses on the link between free will and consciousness. (shrink)

Logic diagrams have been increasingly studied and applied for a few decades, not only in logic, but also in many other fields of science. The history of logic diagrams is an important subject, as many current systems and applications of logic diagrams are based on historical predecessors. While traditional histories of logic diagrams cite pioneers such as Leibniz, Euler, Venn, and Peirce, it is not widely known that Kant and the early Kantians in Germany and England played a crucial role (...) in popularising Euler(-type) diagrams. In this paper, the role of the Kantians in the late eighteenth and early nineteenth centuries will be analysed in more detail. It shows that diagrams (or intuition in general) were a highly contentious topic that depend on the philosophical attitude and went beyond logic to touch on issues of physics, metaphysics, linguistics and, above all, mathematics. (shrink)

Advanced AI systems are rapidly making their way into medical research and practice, and, arguably, it is only a matter of time before they will surpass human practitioners in terms of accuracy, reliability, and knowledge. If this is true, practitioners will have a prima facie epistemic and professional obligation to align their medical verdicts with those of advanced AI systems. However, in light of their complexity, these AI systems will often function as black boxes: the details of their contents, calculations, (...) and procedures cannot be meaningfully understood by human practitioners. When AI systems reach this level of complexity, we can also speak of black-box medicine. In this paper, we want to argue that black-box medicine conflicts with core ideals of patient-centered medicine. In particular, we claim, black-box medicine is not conducive for supporting informed decision-making based on shared information, shared deliberation, and shared mind between practitioner and patient. (shrink)

In this paper, we present and defend an analysis of harm that we call the Negative Influence on Well-Being Account (NIWA). We argue that NIWA has a number of significant advantages compared to its two main rivals, the Counterfactual Comparative Account (CCA) and the Causal Account (CA), and that it also helps explain why those views go wrong. In addition, we defend NIWA against a class of likely objections, and consider its implications for several questions about harm and its role (...) in normative theorizing. (shrink)

The essays in this volume investigate the question of where, and in what sense, the bounds of intelligible thought, knowledge, and speech are to be drawn. Is there a way in which we are limited in what we think, know, and say? And if so, does this mean that we are constrained—that there is something beyond the ken of human intelligibility of which we fall short? Or is there another way to think about these limits of intelligibility—namely, as conditions of (...) our meaning and knowing anything, beyond which there is no specifiable thing we cannot do? -/- These issues feature prominently in the writings of Kant and Wittgenstein who each engaged with them in unique and striking ways. Their thoughts on the matter remain provocative and stimulating, and accordingly the contributions to this volume address the issues surrounding the limits of intelligibility both exegetically and systematically: they examine how they figure in Kant’s and Wittgenstein’s most significant works and put them in touch with contemporary debates that are shaped by their legacy. These debates concern, inter alia, logically and morally alien thought, the semantics and philosophy of negation, disjunctivism in philosophy of perception and ethics, paraconsistent approaches to contradiction, and the relation between art, literature, and philosophy. The book is divided into four parts: Part I gives a first assessment of the issues, Part II examines limits as they feature in Kant, Part III as they feature in Wittgenstein, and Part IV suggests some ways in which the questions at issue might be reconsidered, drawing upon ideas in phenomenology, dialetheism, metamathematics, and the works of other influential authors. -/- Limits of Intelligibility provides insight into a theme that is central to the thought of two of the most important figures in modern philosophy, as well as to recent metaphysics, philosophy of language, philosophy of logic, epistemology, and ethics. (shrink)

To believe that logic has no history might at first seem peculiar today. But since the early 20th century, this position has been repeatedly conflated with logical monism of Kantian provenance. This logical monism asserts that only one logic is authoritative, thereby rendering all other research in the field marginal and negating the possibility of acknowledging a history of logic. In this paper, I will show how this and many related issues have developed, and that they are founded on only (...) one prominent statement by Kant. I will argue, however, that this statement takes on a very different meaning in a broader context of the history and philosophy of science, and that Kant and his supporters never advocated the logical monism that they are still said to hold today. (shrink)

The traditional Lewis–Stalnaker semantics treats all counterfactuals with an impossible antecedent as trivially or vacuously true. Many have regarded this as a serious defect of the semantics. For intuitively, it seems, counterfactuals with impossible antecedents—counterpossibles—can be non-trivially true and non-trivially false. Whereas the counterpossible "If Hobbes had squared the circle, then the mathematical community at the time would have been surprised" seems true, "If Hobbes had squared the circle, then sick children in the mountains of Afghanistan at the time would (...) have been thrilled" seems false. Many have proposed to extend the Lewis–Stalnaker semantics with impossible worlds to make room for a non-trivial or non-vacuous treatment of counterpossibles. Roughly, on the extended Lewis–Stalnaker semantics, we evaluate a counterfactual of the form "If A had been true, then C would have been true" by going to closest world—whether possible or impossible—in which A is true and check whether C is also true in that world. If the answer is "yes", the counterfactual is true; otherwise it is false. Since there are impossible worlds in which the mathematically impossible happens, there are impossible worlds in which Hobbes manages to square the circle. And intuitively, in the closest such impossible worlds, sick children in the mountains of Afghanistan are not thrilled—they remain sick and unmoved by the mathematical developments in Europe. If so, the counterpossible "If Hobbes had squared the circle, then sick children in the mountains of Afghanistan at the time would have been thrilled" comes out false, as desired. In this paper, I will critically investigate the extended Lewis–Stalnaker semantics for counterpossibles. I will argue that the standard version of the extended semantics, in which impossible worlds correspond to maximal, logically inconsistent entities, fails to give the correct semantic verdicts for many counterpossibles. In light of the negative arguments, I will then outline a new version of the extended Lewis–Stalnaker semantics that can avoid these problems. (shrink)

In this paper, I investigate whether we can use a world-involving framework to model the epistemic states of non-ideal agents. The standard possible-world framework falters in this respect because of a commitment to logical omniscience. A familiar attempt to overcome this problem centers around the use of impossible worlds where the truths of logic can be false. As we shall see, if we admit impossible worlds where “anything goes” in modal space, it is easy to model extremely non-ideal agents that (...) are incapable of performing even the most elementary logical deductions. A much harder, and considerably less investigated challenge is to ensure that the resulting modal space can also be used to model moderately ideal agents that are not logically omniscient but nevertheless logically competent. Intuitively, while such agents may fail to rule out subtly impossible worlds that verify complex logical falsehoods, they are nevertheless able to rule out blatantly impossible worlds that verify obvious logical falsehoods. To model moderately ideal agents, I argue, the job is to construct a modal space that contains only possible and non-trivially impossible worlds where it is not the case that “anything goes”. But I prove that it is impossible to develop an impossible-world framework that can do this job and that satisfies certain standard conditions. Effectively, I show that attempts to model moderately ideal agents in a world-involving framework collapse to modeling either logical omniscient agents, or extremely non-ideal agents. (shrink)

Possible-worlds accounts of mental or linguistic content are often criticized for being too coarse-grained. To make room for more fine-grained distinctions among contents, several authors have recently proposed extending the space of possible worlds by "impossible worlds". We argue that this strategy comes with serious costs: we would effectively have to abandon most of the features that make the possible-worlds framework attractive. More generally, we argue that while there are intuitive and theoretical considerations against overly coarse-grained notions of content, the (...) same kinds of considerations also prohibit an overly fine-grained individuation of content. An adequate notion of content, it seems, should have intermediate granularity. However, it is hard to construe a notion of content that meets these demands. Any notion of content, we suggest, must be either implausibly coarse-grained or implausibly fine-grained (or both). (shrink)

The legacy of the Platonic dialogues may well lie, not in any classical idealist “doctrine of forms,” but in an inquisitive stance towards the puzzle behind any such doctrine—how thought can be about anything at all. This Platonic puzzle may, however, yield a different guise of idealism that is recognizably diagnostic: it aims to dispel our worry about thought’s objectivity as a confusion, engendered by a self-alienation of thought. These themes of diagnosis and idealism resurface in Wittgenstein, who in his (...) treatment of rules calls for an understanding of thought’s normativity from within. This is taken up by Cora Diamond, who urges philosophy to attend to thought’s real needs by exorcizing any desire for agreement with something other than itself. I argue that Wittgenstein and Diamond lead us back to Kant’s idealism, which identifies transcendental realism as the deep-seated prejudice at the root of the puzzle. (shrink)

Eristic has been studied more and more intensively in recent years in philosophy, law, communication theory, logic, proof theory, and A.I. Nevertheless, the modern origins of eristic, which almost all current researchers see in the philosopher Arthur Schopenhauer, are considered to be a theory of the illegitimate use of logical and rhetorical devices. Thus, eristic seems to violate the norms of discourse ethics. In this paper, I argue that this interpretation of eristic is based on prejudices that contradict the original (...) intention of modern eristic. Eristic is not an art of being right or winning an argument, but an art of protecting oneself from the one who deliberately violates norms of discourse ethics to gain argumentative acceptance. For this reason, eristic must be seen as a discipline of Enlightenment philosophy and a correlate of discourse ethics. Especially in the age of alternative facts and post-factual politics, this makes eristic a valuable discipline. (shrink)

How can work be a genuine good in life? I argue that this requires overcoming a problem akin to that studied by Marx scholars as the problem of work, freedom and necessity: how can work be something we genuinely want to do, given that its content is not up to us, but is determined by necessity? I argue that the answer involves valuing contributing to the good of others, typically as valuing active pro-sociality – that is, valuing actively doing something (...) good for others. This makes work better in one way, and may even make work something we are genuinely glad to have in our lives. Contemporary philosophical thinking about good work tends to focus on how work can be good for the person doing it, by providing, for example, self-realization or social relationships, while underappreciating the special importance of valuing social contribution. People will typically only really want work if they want a part of their lives to be about the good of others. This also means that work may be a part of the best life, something we should take into account when discussing work-related policies and the desirability of a ‘post-work’ future. (shrink)

Attention has a long history in philosophy, despite its near absence in the twentieth century. This chapter provides an overview of philosophical research on attention. It begins by explaining the concept of "selection from limitation," contrasting it with the more recent "selection for action." It reviews historical texts that discuss attention, focusing on those in the Western canon whose understanding of "attention" aligns with contemporary usage. It then describes the differential treatment of attention in phenomenology and behaviorism in the last (...) century. Finally, it discusses contemporary research by topic: attention, perception, and knowledge; attention and consciousness; attention and action; and attention and the self. It includes work by Allport,Aristotle, Astell, Augustine, Bergson, Berkeley, Block, Bradley, Buddhaghosa, Campbell, Cherry, De Brigard, Dehaene and Naccache, Descartes, Dickie, Du Bois, Ganeri, Hegel, Heidegger, James, Kant, Koch and Tsuchiya, LaBerge, Locke, Mack and Rock, Malebranche, Merleau-Ponty, Mole, Montemayor and Haladjian, Neumann, Pashler, Posner, Prinz, Reid, Rensink, Reynolds and Heeger, Treisman, Watzl, Wittgenstein, Wollstonecraft, and Wu. (shrink)

Suppose your evil sibling travels back in time, intending to lethally poison your grandfather during his infancy. Determined to save grandpa, you grab two antidotes and follow your sibling through the wormhole. Under normal circumstances, each antidote has a 50% chance of curing a poisoning. Upon finding young grandpa, poisoned, you administer the first antidote. Alas, it has no effect. The second antidote is your last hope. You administer it---and success: the paleness vanishes from grandpa's face, he is healed. As (...) you administered the first antidote, what was the chance that it would be effective? -/- This essay offers a systematic account of this case, and others like it. The central question is this: Given a certain time travel structure, what are the chances? In particular, I'll develop a theory about the connection between these chances and the chances in ordinary, time-travel-free contexts. Central to the account is a Markov condition involving the boundaries of spacetime regions. (shrink)

This paper analyses a hitherto unknown technique of using logic diagrams to create argument maps in eristic dialectics. The method was invented in the 1810s and -20s by Arthur Schopenhauer, who is considered the originator of modern eristic. This technique of Schopenhauer could be interesting for several branches of research in the field of argumentation: Firstly, for the field of argument mapping, since here a hitherto unknown diagrammatic technique is shown in order to visualise possible situations of arguments in a (...) dialogical controversy. Secondly, the art of controversy or eristic, since the diagrams do not analyse the truth of judgements and the validity of inferences, but the persuasiveness of arguments in a dialogue. (shrink)

Anydomainofscientificresearchhasitssustainingorthodoxy. Thatis, research on a problem, whether in astronomy, physics, or biology, is con- ducted against a backdrop of broadly shared assumptions. It is these as- sumptionsthatguideinquiryandprovidethecanonofwhatisreasonable-- of what "makes sense." And it is these shared assumptions that constitute a framework for the interpretation of research results. Research on the problem of how we see is likewise sustained by broadly shared assump- tions, where the current orthodoxy embraces the very general idea that the business of the visual system is to (...) create a detailed replica of the visual world, and that it accomplishes its business via hierarchical organization and by operatingessentiallyindependently of other sensorymodalitiesas well as independently of previous learning, goals, motor planning, and motor execution. (shrink)

Doctoral graduates in philosophy are an excellent source of information about the discipline: they are at the cutting edge of research trends, have an inside view of researchfocused departments, and their employment prospects provide early insights on the future health of the discipline. We report on the results of a survey sent to recent PhD graduates and current students, as well as data gathering efforts by Academic Placement Data and Analysis that have taken place over the past ten years. In (...) this report we especially focus on demographic representation, program ratings, academic job placement, and non-academic careers. (shrink)

Kant scholarship often refers to transcendental idealism as a ‘theory.’ Kant’s project, however, is not easily reconciled with that term in its current use. This paper contends that his critique and idealism should be seen as a remedial response against our natural albeit confused prejudice of transcendental realism. Kant’s idealism articulates a ‘metametaphysical’ ethos that is supposed to provide a new grounding of metaphysics by proceeding ‘from the human standpoint:’ it aims to dispel the temptation of transcendental realism in favor (...) of a resolute inhabitation of, and contentment with, our own humanity. This project comes under pressure in post-Kantianism: Fichte is among the first to voice the worry that Kant’s critique is well-intentioned, but not well-executed. His concern is that, while it ‘bring[s] man into harmony with himself,’ this mere contentment with our own humanity will not suffice to achieve the scientificity that, by Kant’s own lights, is the mark of any promising metaphysics. Fichte’s charge is that Kant’s idealism, in its very confinement to the brute facts of the human condition, surrenders itself to unacceptable contingency or ‘facticity.’ The paper explores Kant’s idealist project of grounding metaphysics, Fichte’s facticity charge against it, and whether Kantian idealism can withstand it. (shrink)

Slurs have been standardly assumed to bear a very direct, very distinctive semantic relationship to what philosophers have called “neutral counterpart” terms. I argue that this is mistaken: the general relationship between paradigmatic slurs and their “neutral counterparts” should be assumed to be the same one that obtains between ‘chick flick’ and ‘romantic comedy’, as well a huge number of other more prosaic pairs of derogatory and “less derogatory” expressions. The most plausible general relationship between these latter expressions — and (...) thus, I argue, between paradigmatic slurs and “neutral counterpart” terms — is one of overlap in presumed extension, grounded in overlap in associated stereotypes. The resulting framework has the advantages of being simple, unified, and, unlike its orthodox rivals, neatly accommodating of a much wider range of data than has previously been considered. More importantly, it positions us to better understand, identify, and confront the insidious mechanisms of ordinary bigotry. (shrink)

According to luck egalitarianism, it is not unfair when people are disadvantaged by choices they are responsible for. This implies that those who are disadvantaged by choices that prevent disadvantage to others are not eligible for compensation. This is counterintuitive. We argue that the problem such cases pose for luck egalitarianism reveals an important distinction between responsibility for creating disadvantage and responsibility for distributing disadvantage which has hitherto been overlooked. We develop and defend a version of luck egalitarianism which only (...) holds people responsible for creating disadvantage. This revision enables luck egalitarianism to offer compensation to those who are disadvantaged by preventing disadvantage to others, like dependent caretakers, without compromising the responsibility–sensitivity at the heart of luck egalitarianism. (shrink)

It has recently been argued that a sensitivity theory of knowledge cannot account for intuitively appealing instances of higher-order knowledge. In this paper, we argue that it can once careful attention is paid to the methods or processes by which we typically form higher-order beliefs. We base our argument on what we take to be a well-motivated and commonsensical view on how higher-order knowledge is typically acquired, and we show how higher-order knowledge is possible in a sensitivity theory once this (...) view is adopted. (shrink)

I raise two objections against Christian List and Peter Menzies' influential account of high-level causation. Improving upon some of Stephen Yablo's earlier work, I develop an alternative theory which evades both objections. The discussion calls into question List and Menzies' main contention, namely, that the exclusion principle, applied to difference-making, is false.

Meaningful work is an important ideal, but it seems hard to give an adequate account of meaningful work. In this article, I conduct a revisionary conceptual analysis of ‘meaningful work’, i.e. a conceptual analysis that aims at finding a better and more useful way to use this term. I argue for a distinction between cases where work itself is meaningful and cases where other sources of meaning are found at work. The term ‘meaningful work’ is most useful for the former (...) cases. I then argue for the reasons account of what makes work itself meaningful: work is meaningful if (and to the extent that) there are good reasons to do it. I compare this to established accounts of meaningful work, such as subjective meaningfulness, self-realization, alienation, the unity of conception and execution, autonomy, social contribution, and Veltman’s four-dimensional account. None of these capture the distinct concern that the concept ‘meaningful work’ should capture, or they do so less well than the reasons account. This also shows that work can be meaningful regardless of whether it is good in other respects, such as in inherent interest or opportunities for self-realization. (shrink)

When a proposition might be the case, for all an agent knows, we can say that the proposition is epistemically possible for the agent. In the standard possible worlds framework, we analyze modal claims using quantification over possible worlds. It is natural to expect that something similar can be done for modal claims involving epistemic possibility. The main aim of this paper is to investigate the prospects of constructing a space of worlds—epistemic space—that allows us to model what is epistemically (...) possible for ordinary, non-ideally rational agents like you and me. I will argue that the prospects look dim for successfully constructing such a space. In turn, this will make a case for the claim that we cannot use the standard possible worlds framework to model what is epistemically possible for ordinary agents. (shrink)

There has recently been a revived interest in temporal justice among political philosophers. For example, lone mothers have, on average, 30 h less free time per week than people in couples without children. Recent work has focussed on free time as a distinct distributive good, but this paper argues that it would be a mistake for a theory of temporal justice to focus only on shares of free time. First, I argue that the concept of free time does not succeed (...) in tracking discretionary control over time. All of time is a resource, and the particular moral relevance of free time must be established otherwise. Second, hours of time differ in use value, and we cannot fully track our concerns about the allocation of time, whether free or necessary, without taking this into account. We care about free time but also about ‘quality time’. To explain this observation, I develop an account of the value of time as a resource. The value of time periods differs with the prospects for which a time period can be used, that is, what we can do and be with it. What we are allocating when we are allocating time is not just hours; it is hours of time with a certain value. Finally, I argue that a concern for the value of time is compatible with a resourcist theory of temporal justice. (shrink)

Logic diagrams have seen a resurgence in their application in a range of fields, including logic, biology, media science, computer science and philosophy. Consequently, understanding the history and philosophy of these diagrams has become crucial. As many current diagrammatic systems in logic are based on ideas that originated in the 18th and 19th centuries, it is important to consider what motivated the use of logic diagrams in the past and whether these reasons are still valid today. This paper proposes that (...) transcendental philosophy was a key inspiration for the development of logic diagrams and that such diagrams can be employed in transcendental arguments, even after the linguistic turn. (shrink)

In a possible world framework, an agent can be said to know a proposition just in case the proposition is true at all worlds that are epistemically possible for the agent. Roughly, a world is epistemically possible for an agent just in case the world is not ruled out by anything the agent knows. If a proposition is true at some epistemically possible world for an agent, the proposition is epistemically possible for the agent. If a proposition is true at (...) all epistemically possible worlds for an agent, the proposition is epistemically necessary for the agent, and as such, the agent knows the proposition. -/- This framework presupposes an underlying space of worlds that we can call epistemic space. Traditionally, worlds in epistemic space are identified with possible worlds, where possible worlds are the kinds of entities that at least verify all logical truths. If so, given that epistemic space consists solely of possible worlds, it follows that any world that may remain epistemically possible for an agent verifies all logical truths. As a result, all logical truths are epistemically necessary for any agent, and the corresponding framework only allows us to model logically omniscient agents. This is a well-known consequence of the standard possible world framework, and it is generally taken to imply that the framework cannot be used to model non-ideal agents that fall short of logical omniscience. -/- A familiar attempt to model non-ideal agents within a broadly world involving framework centers around the use of impossible worlds where the truths of logic can be false. As we shall see, if we admit impossible worlds where “anything goes” in epistemic space, it is easy to avoid logical omniscience. If any logical falsehood is true at some impossible world, then any logical falsehood may remain epistemically possible for some agent. As a result, we can use an impossible world involving framework to model extremely non-ideal agents that do not know any logical truths. -/- A much harder, and considerably less investigated challenge is to ensure that the resulting epistemic space can also be used to model moderately ideal agents that are not logically omniscient but nevertheless logically competent. Intuitively, while such agents may fail to rule out impossible worlds that verify complex logical falsehoods, they are nevertheless able to rule out impossible worlds that verify obvious logical falsehoods. To model such agents, we need a construction of a non-trivial epistemic space that partly consists of impossible worlds where not "anything goes". This involves imposing substantive constraints on impossible worlds to eliminate from epistemic space, say, trivially impossible worlds that verify obvious logical falsehoods. -/- The central aim of this dissertation is to investigate the nature of such non-trivially impossible worlds and the corresponding epistemic spaces. To flag my conclusions, I argue that successful constructions of epistemic spaces that can safely navigate between the Charybdis of logical omniscience and the Scylla of of “anything goes” are hard, if not impossible to find. (shrink)

This article examines the evolution of the concept of existence in modern visual representation and reasoning, highlighting important milestones. In the late eighteenth century, during the so-called golden age of visual reasoning, nominalism reigned supreme and there was limited scope for existential import or individuals in logic diagrams. By the late nineteenth century, a form of realism had taken hold, whose existential commitments continue to dominate many areas in logic and visual reasoning to this day. Physical, metaphysical, epistemological, and linguistic (...) positions underlie both nominalist and realist views. Since the paradigmatic works on visual reasoning in the 1990s, formal diagram systems have been developed that revive either the nominalist or realist perspectives. Unlike in the nineteenth century, these are not motivated by philosophical views. Nevertheless, they may still have an impact on many areas of philosophy and science outside logic. (shrink)

By now a consensus has emerged that people, when subjected to high-stakes decisions through automated decision systems, have a moral right to have these decisions explained to them. However, furnishing such explanations can be costly. So the right to an explanation creates what we call the cost problem: providing subjects of automated decisions with appropriate explanations of the grounds of these decisions can be costly for the companies and organisations that use these automated decision systems. In this paper, we explore (...) whether large language models could prove significant in overcoming the cost problem. We provide an initial case for believing that they can but only with serious ethical costs. (shrink)

Kant lectured on moral philosophy fairly regularly over the course of his long, 40-year teaching career. Bearing a variety of different titles such as “Practical Philosophy”, “Ethics”, and “Universal Practical Philosophy and Ethics”, we have evidence that Kant offered a course on moral philosophy in at least 28 different semesters (of these we can prove that 19 actually took place, 9 others were advertised and there is good reason to think that they took place - see Arnoldt 1909). This means (...) that Kant offered a course on ethics in approximately one third of every semester he taught. The student notes from these lectures have proved invaluable resources for gaining insight into Kant’s intellectual development, his opinion on issues not covered extensively in the published works, and his character as a university instructor, among many others things. From his lectures on ethics, 23 distinct sets of notes are thought to have existed at any one point in time, but many of these have since been lost or destroyed (see Naragon 2006). Only 14 sets of notes still exist, either as an original, a copy, a published version of a subsequently lost manuscript, or just a collection of fragments (ibid.). But each of these are not unique, distinct sets of notes. For example: of the 23 sets of known notes, 13 of them belong to the same group in the sense that they are thought to all be copies of one original set. In the end, we possess only five distinct sets of notes from Kant’s lectures on ethics, stemming from various periods of his life: Herder (1760s), Kaehler/Collins (1770s), Powalski (1782/3), Mrongovius (1784/5), and Vigilantius (1790s). In what follows, each of these sets of notes will be given their own brief discussion. (shrink)

Pluralistic ignorance is a socio-psychological phenomenon that involves a systematic discrepancy between people’s private beliefs and public behavior in certain social contexts. Recently, pluralistic ignorance has gained increased attention in formal and social epistemology. But to get clear on what precisely a formal and social epistemological account of pluralistic ignorance should look like, we need answers to at least the following two questions: What exactly is the phenomenon of pluralistic ignorance? And can the phenomenon arise among perfectly rational agents? In (...) this paper, we propose answers to both these questions. First, we characterize different versions of pluralistic ignorance and define the version that we claim most adequately captures the examples cited as paradigmatic cases of pluralistic ignorance in the literature. In doing so, we will stress certain key epistemic and social interactive aspects of the phenomenon. Second, given our characterization of pluralistic ignorance, we argue that the phenomenon can indeed arise in groups of perfectly rational agents. This, in turn, ensures that the tools of formal epistemology can be fully utilized to reason about pluralistic ignorance. (shrink)

The concept of the person is widely assumed to be indispensable for making a rights claim. But a survey of the concept's appearance in legal discourse reveals that the concept is stretched to the breaking point. Personhood stands at the center of debates as diverse as the legal status of embryos and animals to the rights and responsibilities of corporations and nations. This Note argues that personhood is a cluster concept with distinct components: the biological concept of the human being, (...) the notion of a rational agent, and unity of consciousness. Use of these component concepts (in lieu of the concept of the person) in legal reasoning would promote greater systematicity and coherence. (shrink)

Algorithms are used across a wide range of societal sectors such as banking, administration, and healthcare to make predictions that impact on our lives. While the predictions can be incredibly accurate about our present and future behavior, there is an important question about how these algorithms in fact represent human identity. In this paper, we explore this question and argue that machine learning algorithms represent human identity in terms of what we shall call the statistical individual. This statisticalized representation of (...) individuals, we shall argue, differs significantly from our ordinary conception of human identity, which is tightly intertwined with considerations about biological, psychological, and narrative continuity—as witnessed by our most well-established philosophical views on personal identity. Indeed, algorithmic representations of individuals give no special attention to biological, psychological, and narrative continuity and instead rely on predictive properties that significantly exceed and diverge from those that we would ordinarily take to be relevant for questions about how we are. (shrink)

The criticism of Immanuel Kant’s logic commenced with the advent of the so-called ‘new logic’ in the 20th century. One particular passage from the second preface to the Critique of Pure Reason has been a source of contention, where Kant asserted that logic has not taken a step forward or backward since Aristotle (B VIII). In Kant scholarship, one current strategy to avoid this criticism is to relocate Kant within the domain of philosophy of logic or by segregating his general (...) logic from modern formal systems. In this paper, it will be contended that this strategy is too weak, given that the B-preface has currently been analyzed in a markedly divergent manner by the so-called ‘methodological interpretation’. In his methodology and history of science of the B-preface, Kant means something different by progress and regression than what his 20th-century critics assume he meant. By examining what Kant and his critics considered to be progress and regress in science and logic, good reasons can be put forward for the argument that Kant was correct in his assertion that logic has not gone a step forward or backward. (shrink)

In this paper, we analyze and discuss Schopenhauer’s n-term diagrams for eristic dialectics from a graph-theoretical perspective. Unlike logic, eristic dialectics does not examine the validity of an isolated argument, but the progression and persuasiveness of an argument in the context of a dialogue or even controversy. To represent these dialogue situations, Schopenhauer created large maps with concepts and Euler-type diagrams, which from today’s perspective are a specific form of graphs. We first present the original method with Euler-type diagrams, then (...) give the most important graph-theoretical definitions, then discuss Schopenhauer’s diagrams graph-theoretically and finally give an example of how the graphs or diagrams can be used to analyze dialogues. (shrink)

To reconcile the standard possible worlds model of knowledge with the intuition that ordinary agents fall far short of logical omniscience, a Stalnakerian strategy appeals to two components. The first is the idea that mathematical and logical knowledge is at bottom metalinguistic knowledge. The second is the idea that non-ideal minds are often fragmented. In this paper, we investigate this Stalnakerian reconciliation strategy and argue, ultimately, that it fails. We are not the first to complain about the Stalnakerian strategy. But (...) in contrast to existing complaints, we want to cause trouble for the strategy directly on its home turf. That is, we will advance our objection while granting both the plausibility of the fragmentation component—save for an extreme version of it—and that of the metalinguistic component. Once our central objection to the Stalnakerian strategy is in place, we will show how it negatively affects Adam Elga and Augustín Rayo’s recent attempt to apply the Stalnakerian strategy in the context of Bayesian decision theory. (shrink)

A particularly promising trail on the search for forgotten logic diagrams leads to Upper Lusatia in the 17th century, more precisely to Christian Weise and his students. Samuel Grosser, who later became rector in Görlitz, and Johann Christian Lange, who later became professor of logic at the University of Gießen, are the most prominent to have published remarkable logic diagrams. Even more remarkable, however, is the fact that Lange's interest in these diagrams ultimately gave rise to the idea of building (...) a logic machine. (shrink)

Hegel’s interpretation of Sophocles’ play Antigone is central to an understanding of woman’s role in the Hegelian system. Hegel is fascinated by this play and uses it in both the Phenomenology and the Philosophy of Right to demonstrate that familial ethical life is woman’s unique responsibility. Antigone is revealed as the paradigmatic figure of womanhood and family life in both the pagan and modern worlds although there are fundamental differences between these two worlds for Hegel. In order to situate the (...) interpretation of this play within its wider context I shall begin with a brief outline of the pagan world described in the Phenomenology. I will then consider the interpretation of this play within the analysis of the modern world in the Philosophy of Right. Throughout, the focus will be on woman’s role in Hegel’s philosophy. (shrink)